Висока специфічність бактеріофагів щодо бактерій-мішеней є їхньою перевагою перед антибіотиками (фаги не впливають на корисні бактерії в організмі людини), але водночас створює проблеми. По-перше, фаги специфічні до певного штаму збудника ще треба знайти, а це вимагає часу та зусиль, а по-друге, часто для лікування тієї чи іншої інфекції доводиться застосовувати суміші з кількох або багатьох фагів, щоби точно «потрапити» в наявну мішень. Зараз фаги для фаготерапії мають бути заздалегідь виділені з природного середовища і протестовані на специфічність, а їхній геном повинен бути просеквенований, щоб переконатися в безпеці фагів.

Дослідники з Інституту продуктів, харчування та здоров'я (IFNH) у Цюріху (Швейцарія) генетично перепрограмували фаги таким чином, щоб ті впізнавали та атакували ширше коло бактеріальних штамів, ніж їх дикі предки.

В основі хвоста, на базальній платівці, бактеріофаги мають спеціалізований білок, який дізнається специфічні рецептори на клітинній стінці бактерії-мішені. За допомогою рентгеноструктурного аналізу вчені вивчили просторову структуру цього рецептор-зв'язуючого білка фага, специфічного проти одного штаму бактерії Listeria monocytogenes (бактерії, що часто є причиною харчових отруєнь). Потім, використовуючи фрагменти рецептор-зв'язуючих білків інших фагів, вони змоделювали нові функціональні молекули і шляхом генетичної модифікації створили синтетичні фаги, які розпізнавали і знищували широке коло різних штамів L. monocytogenes . Геноми цих фагів були ідентичними за винятком гена рецептор-зв'язуючого білка.

Коктейль з таких фагових варіантів може бути використаний для лікування пацієнтів – він може знищувати велику кількість різних штамів листерій. З синтетичних фагів зробити такий коктейль набагато легшим, ніж із природних, адже вони можуть бути відносно легко адаптовані до конкретного збудника.

Дослідники відзначають, що їхні синтетичні фаги можна використовувати як зонди для пошуку певних молекулярних структур, а також виявлення патогенних штамів у змішаних бактеріальних популяціях. Вони планують також створення синтетичних фагів, здатних знищувати інші патогени, насамперед ті, які часто демонструють стійкість до антибіотиків ( Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae та Enterococcus species ).

Генетично модифіковані фаги застосовувалися в медичній практиці поки що лише один раз, у 15-річної пацієнтки з муковісцидозом після трансплантації легень, яка страждала на тяжку інфекцію, викликану мікобактеріями. Тоді лікування було успішним, але технологія потребує подальших випробувань.

Ще один варіант адаптації специфічності фагів до клінічних потреб недавно запропонували дослідники з Массачусетського технологічного інституту. Вони вносили мутації в білок, з якого побудовані нитки на кінці відростка фага, і створили величезну бібліотеку різних варіантів вірусу, кожен з яких може розпізнавати рецептори на поверхні різних штамів E. coli .

* Dunne M., Rupf B, Tala M та ін. Reprogramming Bacteriophage Host Range через Structure-Guided Design of Chimeric Receptor Binding Proteins // Cell Reports, 2019, 29(5): 1336-1350.E4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.09.062