Нобелівську премію з хімії у 2018 р. було присуджено за розробку методів спрямованої еволюції пептидів та білків. Половину премії отримали Джордж Сміт (George P. Smith) та сер Грегорі Вінтер (Sir Gregory P. Winter) за створення технології фагового дисплея. У чому її суть? Як віруси бактерій (бактеріофаги) допомагають у створенні сучасних лікарських засобів?

Антитіла - важливі терапевтичні агенти, які все ширше застосовуються для лікування різних захворювань - від ревматоїдного артриту і псоріазу до раку. Антитіла з високою специфічністю зв'язуються з молекулою-мішенню і, наприклад, блокують її активність. Однак правильно підібрати антитіло для конкретної речовини – непросте завдання. В даний час для цього найчастіше використовують метод фагового дисплея.

Вперше використати для синтезу специфічних антитіл віруси бактерій (бактеріофаги) запропонував Джордж Сміт. Він вибрав для цього просто організовані нитчасті фаги з невеликою кількістю генів. У 1985 р. вчений показав, що якщо до гена білка оболонки фага приєднати в одній рамці зчитування фрагмент ДНК, що кодує інший білок, то останній синтезуватиметься разом з вірусним білком оболонки і після збирання фагової частки опиниться на її поверхні. Сміт також вивчив, як область появи («дисплея») нової послідовності пептидної залежить від місця в гені, в яке вбудовується новий фрагмент ДНК.

Через п'ять років після публікації першої роботи Сміта Грегорі Вінтер зміг отримати на поверхні бактеріофага антитіла, які здатні специфічно зв'язуватися з потрібним антигеном-мішенню**. Для цього в ДНК фага вбудовується ген, який кодує необхідну ділянку антитіла, необхідну для розпізнавання антигену. Тоді на поверхні оболонки фага з'являється потрібний пептид, і вірус по суті перетворюється на антитіло. Після цього проводять процедуру спрямованої еволюції – викликають у ДНК випадкові мутації, отримуючи таким чином бібліотеку вірусів із тисячами варіантів гена, що кодує фрагмент антитіла, а потім тестують усі ці фаги на зв'язування з антигеном. Той фаг, що зв'язався найміцніше, відбирають, і його ДНК сіквенують. Так можна дізнатися послідовність гена, що кодує пептид, що ефективно зв'язується з мішенню.

Фаговий дисплей – на сьогоднішній день найшвидший спосіб отримання антитіл для використання в медицині.

* Smith GP. Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigens on the virion surface // Science, 1985, 228(4705):1315-1317. DOI: 10.1126/science.4001944

** McCafferty J, Griffiths AD, Winter Greg та Chiswell DJ. Phage antibodies: filamentous phage displaying antibody variable domains // Nature, 1990, 348: 552–554. DOI: https://doi.org/10.1038/348552a0